克利夫兰诊所的研究团队在探讨肠道微生物群与细胞之间的相互作用对心血管疾病的影响方面取得了重要进展。《自然通讯》上的研究表明，肠道细菌产生的废物在肝脏中转化为苯乙酰谷氨酰胺（PAG），一旦进入血液循环，就会与心脏细胞上的β-2肾上腺素能受体的一个新发现位置发生相互作用。
PAG与β-2肾上腺素能受体的相互作用会影响心肌细胞的收缩能力，研究人员认为这一机制可能导致心力衰竭。在临床前模型中，研究发现一些以前被认为与信号活动无关的β-2肾上腺素能受体突变部分能够阻止PAG对受体功能的抑制。
这项研究是由克利夫兰诊所勒纳研究所心血管和代谢科学主席Stanley Hazen博士领导的一系列关于PAG的研究中的最新成果。Hazen博士的团队之前已经证明，体内PAG水平的升高与心力衰竭风险的增加相关，并且会导致心力衰竭患者的预后变差。他们还发现，肠道微生物产生的PAG信号通路与多种心力衰竭相关特征及心血管疾病风险之间存在机制联系。Hazen博士表示，这一新发现使我们更接近于开发针对这一途径的治疗方法，以预防心力衰竭。
关于β-2肾上腺素能受体的阻断并不完美。β-受体阻滞剂是一种常用的心力衰竭和高血压治疗药物，主要针对身体的“战斗或逃跑”反应。这一反应由肾上腺素能受体控制，虽然是生存的基础，但长期的“战斗或逃跑”会对心脏造成慢性损伤，进而导致心力衰竭的发生。Sathyamangla Prasad博士是这项研究的主要作者之一，他在肾上腺素能受体和心力衰竭领域的专业知识为研究提供了支持。
标准的心脏压力缓解治疗方法是使用β-受体阻滞剂，这些药物可以作为β-2肾上腺素能受体的开关。激活“战斗或逃跑”通路时，像肾上腺素这样的激素会直接结合到β-2肾上腺素能受体的特定结合位点，就像钥匙插入锁中一样。
受体阻滞剂的设计使其能够阻止肾上腺素和其他激素与β-2肾上腺素能受体结合，从而导致心率减慢，减轻心脏负担并扩张血管。研究小组之前的发现表明，循环中的PAG水平与心力衰竭的存在及其严重程度呈正相关，PAG还直接促进了心力衰竭相关特征的出现，包括心跳减弱。通过在临床前模型中使用常见的β受体阻滞剂，PAG对心力衰竭相关特征的不良影响得以逆转，进一步加强了PAG、心力衰竭与β肾上腺素能受体之间的联系。
新的PAG发现为其他潜在的治疗选择提供了可能性。当前的研究深入探讨了PAG如何与β-肾上腺素能受体相互作用。Prasenjit Saha博士是第一作者，也是Hazen博士实验室的成员，他对β-2肾上腺素能受体的不同区域进行了突变实验，并测试了信号是否会与天然激素肾上腺素发生相互作用。临床前试验结果显示，某些突变位置能够保持肾上腺素结合位点的完整性和功能，但突变后的受体不再受到PAG的负调控。
Hazen博士指出，这些结果表明β-2肾上腺素能受体可以通过第二个PAG结合位点进行调节，该位点充当肾上腺素信号通路的“调光开关”。由于PAG与受体相互作用的位置与主要激素肾上腺素的位置不同，Hazen博士推测，可以单独靶向阻止有害的肠道微生物产生的PAG信号，同时仍然允许身体的天然肾上腺素信号通过。
Hazen博士表示，研究小组的发现为开发调节β-2肾上腺素能受体的新药物提供了全新的思路，这种药物将比目前市场上的药物更具针对性。他们目前正在致力于开发针对PAG通路及其与肾上腺素能受体相互作用的药物，作为治疗心血管疾病的新方法。
“这种更具针对性的β受体阻滞剂能够有效阻断来自肾上腺素能受体的有害信号，同时允许健康信号通过，这将为治疗或预防心血管疾病风险提供全新的策略，”Hazen博士说。“这有望改善依赖β-受体阻滞剂来缓解身体压力反应的患者的生活质量。”
这项研究得到了国家心脏、肺和血液研究所的资助。Hazen博士是克利夫兰诊所持有的与心血管诊断和治疗相关的未决和已颁发专利的共同发明人，并有权获得与心血管诊断或治疗相关的发明或发现的特许权使用费。此外，Hazen博士还报告称，他曾作为宝洁公司的顾问获得报酬，并从宝洁公司获得研究基金，用于与此无关的工作。有关作者、资助者、限制和利益冲突的详细信息可在已发表的论文中找到。
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